[文献08] 合成水凝胶在酸性和中性条件下对顺铂的吸收和释放评价：实验和分子动力学模拟研究

如今，靶向给药系统(TDDS)作为传统药物给药系统的替代方案已受到广泛关注。与传统方法不同，在TDDS中，它可以控制靶点、时间和药物释放速率。与传统的给药系统相比，TDDS具有许多优势，如：能够在治疗窗口的特定时期内将药物浓度维持在一个相对稳定的水平，可以调整药物释放率，并将药物输送到特定的组织或器官。它除了将多种药物制成一种制剂的能力外，纳米级药物输送的便利性还可防止药物被过早破坏。

在靶向给药系统的设计中，药物载体的选择是非常重要的。这些载体包括水凝胶、微胶囊、纳米颗粒、纳米纤维、高分子聚合物的复合物、脂质体和纳米复合材料，这些系统各有优缺点。水凝胶具有生物降解性、稳定性、低毒性、高物理机械强度、交联结构和亲水基团，因此具有高吸附水和溶胀性能，是目前应用最广泛的药物载体之一。特别是，防止药物被酶和胃内低pH等外部因素降解，是水凝胶用于靶向给药系统的主要原因之一。此外，用于开发和制备水凝胶的生物聚合物，如瓜尔胶、壳聚糖和海藻酸盐，由于其生物相容性、生物降解性、稳定性和无毒性，在靶向和控制给药系统中发挥着关键作用。植物多糖，如瓜尔胶(GG)，具有许多优点，包括成本低，来源广，可生物降解。在临床试验中，GG基纳米载体被成功用作控释纳米载体。因此，我们选择GG作为载体材料进行研究，并负载顺铂。顺铂是一种广泛用于治疗某些癌症的药物，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃肠道癌。尽管它有很多好处，但其在健康组织和癌变组织之间的非选择性分布会引起副作用，因此，需对药物载体的使用进行广泛研究，以克服这些缺陷。

各种方法被用来评估和比较实验和模拟结果，如计算流体动力学(CFD)、人工智能(AI)、模糊逻辑(ANFIS)和分子动力学(MD)模拟。其中，MD模拟是在分子和原子水平上研究材料性质和微观机制的一种经济高效的科学工具，能以时间分辨率和完整的原子细节深入研究生物分子的行为，并可以研究不同药物与膜的相互作用，利用所获得的结果设计和制造具有更好吸收和更少副作用的新药。此外，MD模拟在构建蛋白质、药物、多肽和小分子以及描述它们在各种疾病的结构发现中的作用机制方面发挥着至关重要的作用，并被用于研究生物和药物系统。据我们所知，使用MD模拟对水凝胶系统进行的研究有限。Tamai等人研究了由聚乙烯醇、聚乙烯基甲醚和聚N-异丙基丙烯酰胺制成的水凝胶中聚合物-水相互作用，并通过分子动力学模拟研究了水凝胶的键结构。Jang等人还利用分子动力学模拟方法研究了由聚乙二醇(PEO)和聚丙烯酸(PAA)组成的二元网络水凝胶的力学性能。它们证明，与单一的PEO和PAA网络相比，PEOPAA(DN)二元网络水凝胶在机械性能和水凝胶传输方面的效率有所提高。

据我们所知，利用D-最优法设计合成水凝胶的研究尚未见报道。此外，在酸性和中性环境下顺铂在水凝胶内负载或从水凝胶中释放的体外研究及其与分子动力学方法的比较尚未见报道。因此，本研究的创新之处在于采用D-最优法进行实验设计，研究了工艺因素和原料组成对水凝胶合成的影响，并将合成水凝胶中顺铂的体外吸收和释放结果与分子动力学方法的结果进行了比较。此外，本研究还首次采用实验设计（D-最优）法研究了水凝胶的溶胀率。然后，将顺铂装入水凝胶中，评价药物的吸收和释放率。最后，利用GROMACS软件，采用MD模拟方法研究了pH对水凝胶中顺铂负载/释放的影响。

摘要：靶向给药系统(TDDS)目前被认为是可以克服传统给药系统的缺点。可生物降解的水凝胶被广泛用于设计合适的TDDS。其中，胶基水凝胶被认为是一种制备药物递送系统的合适材料。本研究旨在设计一种具有最大溶胀率、最佳载药量和有效释放率的可生物降解水凝胶。为此，采用响应面法（D-最优法）对瓜尔胶水凝胶的理化性质进行了优化。采用D-最优法设计实验(DOE)来评估引发剂浓度、单体浓度、交联剂、pH、反应温度和反应时间等重要变量。结果表明，最佳溶胀率为4903.876%。并采用分子动力学模拟技术研究了水凝胶结构模型药物顺铂的负载和释放。在酸性环境中顺铂从水凝胶结构中的吸收和释放比在中性介质中更高。

结论：采用D-最优实验设计方法，研究了引发剂浓度、单体浓度、交联剂浓度、pH值、反应温度、反应时间等水凝胶合成参数对水凝胶溶胀率的影响。此外，还研究了合成水凝胶的最佳载药/释药条件，并与分子动力学模拟结果进行了比较。在较小的单体浓度、反应温度和反应时间下，通过降低pH和交联剂浓度、增加引发剂浓度，可以获得最大的响应值。在pH=5.0时溶胀率最高，因为在酸性pH值下，羧酸基的质子化引起这些基团之间的排斥。所制备的水凝胶在蒸馏水中表现出显著的吸附能力，即相当于其初始量的4985%。所合成的水凝胶具有较高的吸水率，具有良好的溶胀行为。此外，pH=5.0时，药物的吸收和释放速率最高。根据所获得的结果，似乎双友好共聚物的形成可用于开发适用于多种药物、蛋白质和生长因子的水凝胶。具有受控亲水性和疏水性组分的共聚物可提供所需的释放速率，特别是如果配备对环境刺激（如pH）敏感的系统。随着水凝胶溶胀度的增加，药物的载药率增加。增加水凝胶网络中的吸水率可以提高药物的释放速度。网络结构及其极性是决定网络膨胀和水进入网络速度的基本因素。研究表明，所合成的水凝胶具有相对理想的释放速率，对pH敏感，适合于药物的控制释放。分子动力学模拟结果与实验结果吻合较好。由于结构的开放，水凝胶在酸性环境中表现出比中性环境中更弱的氢键。分子动力学模拟结果显示，在酸性环境下，顺铂的吸收和释放率增加。

引用文献：Salahshoori I , Ramezani Z , Cacciotti I , et al. Cisplatin uptake and release assessment from hydrogel synthesized in acidic and neutral medium: An experimental and molecular dynamics simulation study[J]. Journal of Molecular Liquids, 2021, 344:117890.   

DOI：10.1016/j.molliq.2021.117890

（供稿、翻译：靳丽娟     校对：王佳莉）