[文献11] 壳聚糖-卡拉胶聚电解质复合物基质片在肠道靶向给药方面的潜在应用

大家好！我是制药卓越221班（大一）的王佳莉，今天为大家分享一篇2022年发表在Pharmaceuticals（二区，IF=5.215）上的文章，题目为《壳聚糖-卡拉胶聚电解质复合物基质片的肠道药物靶向性研究》，通讯作者单位为帕尔杜比采大学（捷克）。

由于特定的物理化学性质和生物相容性、生物降解性和低毒性等优点，某些类型的天然聚合物（例如多糖）越来越多地用于各种口服剂型。不同性质的生物聚合物组合使研究人员能够修改药物释放机制，并可实现理想的药物释放曲线。如今，其挑战在于设计和使用阴离子和阳离子多糖的组合来配制口服延长剂型。对这些生物聚合物组合的研究可以显著拓宽基质系统的设计范围。

壳聚糖(CHTS)是N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-氨基葡萄糖的共聚物，由甲壳素碱性脱乙酰制得。脱乙酰度影响CHTS的物理化学性质和生物学性质(溶解度、化学反应活性、抗菌和抗氧化活性)以及医疗和制药应用，脱乙酰度可达40%至90%。脱乙酰度较低的CHTS(40%)可溶于pH高达9的溶液，而脱乙酰度高的CHTS(85%)仅可溶于酸性溶液(pH低至6.5)。由于电荷排斥作用，与脱乙酰度较低的CHTS相比，高度脱乙酰化的CHTS形成了具有更多柔性链的延伸结构。这可以解释CHTSs水溶液的粘度随着脱乙酰度的增加而增大的事实。CHTS是一种弱碱(pKa值在6.2-7.0范围内)。在酸性介质中，CHTS的氨基被质子化，产生带正电的生物聚合物，它可以与带负电的分子相互作用。

卡拉胶(CRGs)是从红藻中提取的一种天然多糖。它们由1,3-连接的β-半乳糖（G-单元）和1,4-连接的α-半乳糖（D-单元）组成。半乳糖单元可以部分被硫酸基取代，因此CRGs是一种阴离子性质的生物聚合物。CRGs可以根据群体替代程度进行分类。三种主要类型是κ、️ι、λ-CRGs。κ-CRGs每个双糖单位只有一个硫酸基团，ι-CRGs每个双糖单位有两个硫酸基团，λ-CRGs每个双糖单位有三个硫酸基团。这些结构上的差异，再加上3,6-无水桥的存在(在κ-和ι-CRG的结构中)，影响了CRG的物理化学性质，特别是它们的线电荷密度和溶解度。CRGs用于药物输送系统的关键特性是其溶胀性和形成凝胶层的能力。这种凝胶形成特性是κ-CRG和ι-CRG的特征。无水桥的存在可能是凝胶结构形成的关键因素。λ-CRG不含无水桥，因此不形成凝胶。凝胶的形成是一个两步过程，特别是受温度和阳离子(K+或Ca2+)存在的影响。这个过程包括从随机螺旋到螺旋结构的转变，紧接着是螺旋的聚集。κ-和ι-CRG与上述阳离子形成坚、硬、脆的凝胶。κ-CRGs在无盐条件下也显示出凝胶形成特性。CRG形成凝胶结构是一个热可逆过程。带正电的CHTS和带负电的CRG之间的静电相互作用产生了pH敏感的聚电解质复合物，这是一种适合于制备药物控释基质片的载体。

阳离子-阴离子聚合物体系可通过两种不同的方式被利用：(1)通过溶液中的化学反应制备聚电解质复合体(PEC)，然后将其干燥、粉碎和过筛至所需的颗粒尺寸，然后将其用作受控药物释放的基质；(2)简单地使用阳离子和阴离子聚合物的物理混合物通过直接压制法制备基质片，然后原位形成PEC。与通过化学反应制备的PEC相比，基于物理混合物的基质片更容易制备，一些实验结果证实了它们具有良好的药物控释能力。尽管近年来对基于 CHTS/CRG 的基质片剂进行了深入研究，但仍有许多问题没有得到解答。本研究的重点是更详细地描述这些系统在肠道药物靶向方面的潜在应用。

【摘要】本研究主要针对壳聚糖-卡拉胶基质片在肠道靶向给药方面的潜在应用进行了更详细的表征。这项研究系统地讨论了溶解过程的特定阶段，以及对这些阶段所涉及的物理化学过程的不同看法。用显微-量热法研究了片剂在酸性介质中的初始溶胀，讨论了pH对片剂侵蚀和溶胀的影响，并对片剂的形态进行了表征。此外，还报道了与片剂的流变性和粘附性相关的溶出动力学，并据此确定了具有合适性能的处方。证实了壳聚糖-卡拉胶聚电解质复合物的形成可能是一种良好的肠道靶向药物替代溶液。

【结论】以壳聚糖-卡拉胶生物聚合物辅料为基础，对其在缓释剂型和可能的肠道靶向模型药物中的应用进行了测试。以水杨酸和盐酸曲马多为模型药物，发现片剂显著膨胀(约500-800%)，并在其体积内形成粘性凝胶。发现溶胀主要是由卡拉胶的存在引起的。DSC分析表明，壳聚糖-卡拉胶在酸性介质中浸泡时形成了络合物。在样品润湿之后，这种聚合物复合体的形成几乎是瞬间的，H+离子(酸性介质)的存在似乎显著地加速了这种结构形成。凝胶性质不仅取决于壳聚糖-卡拉胶的比例，而且在较小程度上还取决于微晶纤维素和CaSO4的存在。发现壳聚糖-卡拉胶凝胶对较小的模型药物分子(在本例中为水杨酸)具有渗透性(通过标准扩散机制)。另一方面，在盐酸曲马多(一个明显更大的分子)的情况下，模型药物的释放量(尽管快速润湿和显著的片剂侵蚀)仅为~40%。因此，必须考虑壳聚糖-卡拉胶凝胶渗透性对表观分子量的依赖关系(以及潜在的化学相互作用，如SA+CHTS或TH+CRG)，以确保这些配方的实际适用性。含有不同型号药物的配方必须逐一进行检查。在溶出度试验的基础上，选择了几个配方(F1、F11、F13和F17)作为缓释基质片的候选制剂，其共同点是卡拉胶含量高或CRG/CHTS/Prosolv®SMCC 90的比例合适。值得注意的是，壳聚糖-卡拉胶聚电解质复合体的形成可能是一种有益的替代方案，用于在肠道中靶向基质片。为此，进一步对所选配方(F1、F11、F13和F17)的流变行为和粘附性能进行了广泛的测试。在体外拉伸试验中，凝胶结构的稠度系数和刚度系数较高的凝胶基质对模型粘蛋白的粘附强度较低，这是由于在模型基质上更难铺展造成的。随着凝胶结构的松弛，粘接强度增加。同样，随着结构的松弛和pH 6.8的暴露时间，黏液粘附的时间也增加。获得了两个最适合于配方F1（具有非常高的初始粘附性，在720小时的后期显著下降）和配方F11（具有高于平均水平的初始粘附性，随着pH 6.8条件的延长而增加到高水平）的剖面。考虑到配方F11几乎三倍的粘附时间（与F1相比），这种基质组成（CRG/CHTS=2:1，无干粘结剂）被推荐用于进一步的测试和肠靶向缓释基质片剂的潜在应用。

壳聚糖-卡拉胶复合物阻止了模型药物在胃中的意外释放，随后，粘液粘附凝胶基质片提供了模型药物在小肠中的持续释放。壳聚糖-卡拉胶聚电解质复合物片剂是治疗非特异性肠道炎症的一种有前途的基质系统。

引用文献：Alena Komersová , Roman Svoboda , Barbora Skalická, et al.Matrix Tablets Based on Chitosan–Carrageenan Polyelectrolyte Complex: Unique Matrices for Drug Targeting in the Intestine[J]. Pharmaceuticals, 2022, 15, 980.   

DOI：10.3390/ph15080980